Alterações urogenitais no climatério


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Os grandes avanços no conhecimento médico e nas condições sócio-econômicas das últimas décadas aumentaram a expectativa de vida, fazendo com que mais mulheres cheguem à menopausa, passando parte expressiva de suas vidas na pós-menopausa. Nos países desenvolvidos a expectativa de vida das mulheres está em torno de 79 anos (Hammond, 1996) e, no Brasil, segundo o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, em torno de 72 anos (IBGE, 2000). Assim, surge a necessidade de compreender e evitar as conseqüências do hipoestrogenismo nos vários sistemas do organismo (Rodrigues de Lima et al, 1981; Valente, 1987; Baracat et al, 1989 e 1991; Bent, 1991).
 
A perda de função do ovário leva a alterações metabólicas, atróficas e clínicas, decorrentes da deficiente síntese de hormônios pelo ovário (Rodrigues de Lima e Baracat, 1995). Vários órgãos e sistemas são afetados com impacto variável na qualidade de vida; assim pode-se considerar o climatério como verdadeira endocrinopatia (Ettinger, 1987).

Numerosos sintomas são observados nesse período. Dentre os de aparecimento mais precoce citam-se os vasomotores, que acometem 70% a 80% das pacientes. Com o tempo, o hipoestrogenismo associa-se a alterações atróficas da pele, das mamas, dos órgãos genitais externos e internos e do trato urinário (Ingelman-Sundberg et al, 1981; Bent et al,1983; Iosif e Bekassy, 1984; Ribeiro et al, 1989).

Acredita-se que vários sintomas decorrem dessas alterações, tais como a secura vaginal, a dispareunia, o sangramento ao coito (Barber, 1988) e as infecções do trato urinário (Brandberg et al, 1987; Wells et al, 1987; Ribeiro et al, 1989; Baracat, 1992; McGuire e DeLancey, 1993; Baracat et al, 1997). Até recentemente admitia-se que as urgências miccionais e a incontinência urinária estavam relacionadas com o hipoestrogenismo e que melhorariam com a administração de estrogênios, contudo recentes dados do estudo denominado WHI trouxeram novos fatos, lançando dúvidas a respeito deste paradigma (Hendrix et al, 200520).

Stenberg et al observaram queixa de ressecamento vaginal em 43%, ardor vaginal em 10% e dispareunia em 41% das mulheres com 61 anos ou maismente ativa.6 No Brasil, Pelegrin et al (1997)descreveram 31% de dispareunia.
A prevalência dos sintomas urogenitais foi estimada por Iosif e Bekassy (1984), ao analisarem 902 mulheres com 61 anos, em 48,8% de queixas urogenitais; 29,2% tinham incontinência e 13% episódios recorrentes de infecção. No estudo WHI identificou-se incontinência urinária em 64% das pacientes no início do estudo, tal cifra pode ser justificada pela definição utilizada de incontinência urinária (qualquer episódio de perda no último ano) (DuBeau, 2005; Hendrix et al, 2005).

Segundo Bent et al (1983), de 100 mulheres na pós-menopausa com sintomas de urgência miccional, urge-incontinência, noctúria, polaciúria, sensação de esvaziamento incompleto e incontinência urinária aos esforços, 41% eram por hipoestrogenismo.

Muitas mulheres na pós-menopausa acreditam que a incontinência urinária é inerente à idade, não sendo passível de tratamento (Ouslander et al, 1982; Rubin, 1990). Outras se sentem constrangidas pela afecção e omitem seus sintomas dos familiares e dos médicos (Staskin et al, 1988; Fernandes et al, 1990; Summitt e Bent, 1991). Ainda assim, existem aquelas que procuram atendimento médico, porém, esbarram no custo ou na desinformação a respeito dos recursos diagnósticos e, não é raro receberem apenas tratamentos paliativos (Ouslander et al, 1982; Starer e Libow, 1985).

As pacientes mais idosas podem sofrer graves seqüelas que advêm da perda de urina constante, tais como escaras e celulites (Rubin, 1990). É causa freqüente de internação em casas de repouso (Ouslander et al, 1982), onde se constata elevada incidência consoante vários autores (Ouslander et al., 1982; Mohr et al., 1983; Brocklehurst, 1990; National Institutes of Health, 1989 e 1990; Lee et al, 1991).

Em pacientes previamente incontinentes, ocorre nítida piora dos sintomas com a queda na produção estrogênica, a qual acentua as distopias existentes. Assim, as lesões do assoalho pélvico podem permanecer ocultas até que a deficiência estrínica e o envelhecimento precipitem o prolapso dos órgãos pélvicos (Hirschi et al, 1991).

Com o envelhecimento a uretra fica rígida, o epitélio delgado e friável. A eversão da sua mucosa origina a carúncula muitas vezes confundida com tumores. Por sua vez, o músculo detrusor sofre marcada trabeculação, com formação de pseudo-divertículos.

A infecção do trato urinário é mais freqüente na pós-menopausa; decorre das alterações na flora vaginal (diminuição de lactobacilos e aumento do pH) e de provável deficiência imunológica local e de maior aderência bacteriana ao urotélio (Karafin, 1988; Bent, 1991). Há evidências de que os esteróides gonadais possuem efeitos sobre as respostas imunes celular e humoral. Enquanto os androgênios e progestogênios deprimem a resposta imune, os estrogênios podem melhorá-la (Verthelyi e Klinman, 2000).

A diminuição da função ovariana está, também, associada a maior produção de citocinas pró-inflamatórias, diminuição das células NK e aumento dos linfócitos B e T, enquanto a tertapia estrogência diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias e resgata o perfil dos linfócitos à condição da pré-menopausa (Kamada et al, 2000)
A prevalência da infecção do trato urinário baixo aumenta com a idade, sendo 5% entre 45 a 54 anos, 10% entre 55 a 54 anos e 15% acima de 65 anos de idade. Recentemente, Barlow et al., estudando o envelhecimento genital em mulheres européias, encontrou prevalência de infecção do trato urinário em 12,5% nas italianas, 10,2% nas francesas, 5,3% nas dinamarquesas, 5,4% nas holandesas, 5,4% nas alemães, 4,5% nas inglesas (Barlow et al, 1997). Nestes países as infecções do trato urinário baixo são causas freqüentes de internação das mulheres climatéricas em casas de repouso.

Estudos epidemiológicos mostram que terapia de reposição hormonal promove aumento dos linfócitos B, proliferação dos linfócitos T, redução da interleucina, fator de necrose tumoral e elevação no fator estimulador da colonização de macrófagos (Porter et al, 2001).

O Comitê de Terapia Urogenital e Hormônio da I.U.G.A. (2001) publicou revisão sistematizada sobre estrogênios para pacientes com infecção urinária recorrente. Descreveram que a administração de estrogênios é efetiva na prevenção dos episódios de recidiva em mulheres na pós-menopausa. Assinalaram não haver dados suficientes para estabelecer qual o melhor estrogênio, assim como não ser possível ainda estabelecer os efeitos dos fitoestrogênios e dos SERMS (moduladores seletivos de receptores de estrogênio) (Cardozo et al, 2001).

A origem embriológica do trato urinário está intimamente relacionada com a do trato genital, o que nos leva a suspeitar da suscetibilidade aos esteróides sexuais.

Os efeitos da deficiência estrogênica assumem grande relevância ao envolverem vários elementos responsáveis pela continência urinária, tais como a mucosa uretral, os receptores alfa-adrenérgicos da uretra, o colágeno do assoalho pélvico e os vasos peri-uretrais (Faber e Heidenreich, 1977; Walter et al, 1978; Rud, 1980a; Rud et al, 1980; Beisland et al, 1984; Bump e Friedman, 1986; Tapp e Cardozo, 1986; Cardozo, 1990).

O tecido colágeno desempenha papel fundamental na continência urinária, pois participa da formação dos ligamentos e fáscias responsáveis pela sustentação e suspensão dos órgãos pélvicos, representando 30% do total protéico do organismo, sendo, assim, a proteína mais comum do corpo humano (Nimni, 1983).

É sintetizado pelos fibroblastos, com padrão constante em todas as espécies animais, ou seja, mantendo o aminoácido glicina a cada três posições. Isso faz com que a configuração da proteína seja helicoidal. As cadeias são estabilizadas por outros aminoácidos, como prolina e hidroxiprolina, e por pontes de hidrogênio, formando ligações estáveis (Nimni, 1983; Norton, 1993).

Descrevem-se, atualmente, mais de 18 tipos de colágeno (Myers et al, 1997), porém os mais estudados são os tipos I, II e III (Kuhn, 1985).

O colágeno tipo I, o mais comum, é constituído por duas cadeias alfa-1 (tipo I) e uma alfa-2, e é encontrado principalmente nos ligamentos, nas fáscias e nos tendões. Forma as fibras grossas e fortes, conferindo resistência à estrutura que o contém.

O tipo II apresenta três cadeias alfa-1 (tipo II), e é o componente das cartilagens, dando força, mas não flexibilidade ao tecido.

Já o tipo III, composto por três cadeias idênticas alfa-1 (tipo III), forma as fibras mais finas e organizadas. É, em geral, encontrado junto com o tipo I, em proporções variadas, prevalecendo nos locais que necessitam de boa flexibilidade, tais como pele, aorta, pulmão, útero; também existe nas fáscias e ligamentos (Bergman et al., 1994).
Stumpf et al (1976) sugeriram haver estreita relação entre a produção de colágeno e os níveis de estrogênios, uma vez que encontraram receptores estrogênicos nos fibroblastos.

Brincat et al (1985) relataram haver alteração no metabolismo do colágeno na pós-menopausa. Tal fato assume importância crucial nas mulheres incontinentes, pois estas já possuem menor quantidade de colágeno do que as continentes (Girão et al, 1998).

A influência estrínica sobre o tecido conjuntivo parece ser diferente nos vários órgãos. "In vivo", o estrogênio reduz a produção de colágeno pelas células mesangiais do rim (Neugarten e Silbiger, 1995; Kwan et al., 1996), bem como a sua síntese e acúmulo na parede vascular de ratas e coelhas (Fischer et al., 1981; Fischer e Swain, 1985).
A distribuição de colágeno e de elastina nas várias camadas da bexiga varia de acordo com as suas funções no mecanismo de micção (Murakumo et al, 1995). Assim, na lâmina própria da bexiga observam-se, na camada mais superficial, fibras colágenas densas, que funcionam como suporte do epitélio. Na parte média, existem colunas de fibras dispostas em várias direções, que suportam as forças mecânicas. Na porção mais profunda, as fibras são mais largas, e acomodam as alterações de estiramento e compressão (Phillips e Davies, 1980; Levy e Wigth, 1990; Murakumo et al, 1995).

Sabe-se que a perda da complacência vesical pode determinar várias alterações urinárias, como urgência, incontinência, refluxo vésico-ureteral, hidronefrose, entre outras (Baskin et al, 1993a). Ocorre por alteração na matriz extracelular da lâmina própria da bexiga, com aumento do colágeno (Ewalt et al, 1992). A deposição de fibras colágenas no detrusor altera a contratilidade da bexiga, acarretando sintomas urinários (Susset et al, 1978; Baskin et al, 1993b).

Como já foi mencionado, os ligamentos e os músculos do assoalho pélvico são estruturas de grande importância na manutenção da estática do útero, da bexiga e da junção uretrovesical, portanto, na manutenção da continência urinária (DeLancey e Starr, 1990; Handa et al, 1996).

Comparando a quantidade de colágeno no paramétrio e na cúpula vaginal, Takano et al (2003) notaram menor quantidade em mulheres com prolapso uterino do que em outras sem prolapso.

Quanto à incontinência urinária de esforço, diversos autores estudaram as variações do colágeno em relação à idade e ao estado menopausal (Ulmsten et al, 1987; Rechberger et al, 1993; Bergman et al, 1994; Falconer et al, 1994; Keane et al, 1997; Falconer et al, 1998a, b).

Ulmsten et al (1987) detectaram diminuição de 25% do colágeno do ligamento redondo e de 40% do da pele de mulheres incontinentes em relação às continentes.

Observaram Hassager et al (1990) aumento dos níveis séricos do peptídeo aminoterminal do pró-colágeno tipo III após a administração de estrogênio e de progesterona a mulheres na pós-menopausa. Demonstraram, assim, que esses hormônios aumentam a produção de colágeno tipo III, a partir do pró-colágeno que perde a cadeia aminoterminal.

Bergman et al (1994) observaram que as mulheres com incontinência urinária de esforço e prolapso genital tinham concentrações menores de colágeno tipo III nos ligamentos uterossacrais e redondos, bem como na pele do períneo. No entanto, a quantidade de colágeno total não diferiu daquela dos grupos sem perda urinária, com ou sem prolapso genital.

Em nosso meio, Sartori et al (2003) demonstraram que em ratas castradas, a reposição estrogênica isolada diminui a quantidade de colágeno e aumenta o número de fibras musculares no detrusor e na camada muscular da uretra. A associação estrogênio-progestogênio diminui o colágeno e aumenta as fibras musculares no detrusor (Figuras 3 e 4). Extrapolando esses resultados para mulheres, eles sugerem-se que a reposição hormonal melhore a atividade uretral. Corroborando esse achado, Jackson et al (2002) descreveram a perda de colágeno no epitélio vaginal de mulheres com incontinência urinária após 6 meses de uso de estradiol. Assim, podemos supor que a estrogenioterapia pode melhorar a complacência e a elasticidade dos tecidos.

Um conceito clássico, que necessita ser revalidado, é que os estrogênios aumentam o número e a sensibilidade dos receptores alfa-adrenérgicos, assim como o potencial de membrana e bloqueiam a recaptação extraneuronal de catecolaminas, elevando, dessa forma, o tônus do esfíncter uretral (Schreiter et al, 1976; Beisland et al, 1984; Callahan e Creed, 1985). Em estudo experimental com ratas, não conseguimos confirmar esta afirmação.
A mucosa uretral também contribui para a continência pela sua coaptação, ao produzir um efeito selante da uretra. Sabe-se, contudo que as mucosas vesical e uretral, à semelhança da vaginal, sofrem influência estrogênica. A propósito, diversos pesquisadores descreveram alterações no epitélio do trato urinário baixo, consoante o estado hormonal (Hundley et al, 1935; Del Castilho, 1948; Streitz, 1963; Faber e Heidenreich, 1977; Zinner et al, 1980; Suguita et al, 2000).

A partir do estudo de Berkow (1953) o plexo venoso peri-uretral passou a ser estudado. Como se sabe, a rede vascular da uretra é importante para manter a continência urinária (Enhörning, 1961), pois responde por cerca de um terço da pressão uretral (Rud et al, 1980). Ademais sofre marcante influência estrogênica, sobretudo em sua porção proximal (Raz et al, 1972; Faber e Heidenreich, 1977; Iosif et al, 1981; Beisland et al, 1984; Huisman, 1989; Forsberg, 1995).

Em nosso meio, Endo et al (2000) estudaram a ação dos esteróides sexuais no número de vasos peri-uretrais em ratas adultas castradas e observaram aumento significativo após reposição hormonal.

Jármy Di Bella et al (2000), avaliando os vasos peri-uretrais em mulheres na pós-menopausa e no menacme, com e sem incontinência urinária de esforço, pela dopplervelocimetria, notaram que o número de vasos, a diástole mínima e o pico sistólico foram menores nas mulheres incontinentes na pós-menopausa.

Com a utilização do estudo urodinâmico, identificou-se queda nos valores da pressão de fechamento uretral com o avançar da idade (Henriksson et al, 1979; Rud, 1980a; Bhatia e Ostergard, 1982; Valente, 1987; Sorensen, 1988; Gillon et al, 1989; Diokno, 1990).

Já Öbrink et al (1977) não registraram diferenças entre o comprimento funcional da uretra de mulheres no menacme ou na pós-menopausa.

Em nosso meio, Wakawaiachi et al (2000) encontraram diminuição da pressão máxima de fechamento uretral em mulheres incontinentes com mais de cinco anos após a menopausa.

Assim, a alta prevalência dos distúrbios urinários em mulheres na pós-menopausa justifica todos os esforços para a sua melhor compreensão, tratamento e profilaxia, buscando insistentemente melhor qualidade de vida.
Os resultados da terapia das alterações urogenitais da pós-menopausa com estrogênios são controversos, pois os critérios de avaliação, os tipos de hormônios empregados, as vias de administração e as doses são deveras variados (Sartori et al, 1995).

Molander et al (1991) ministraram estriol por via oral e comprovaram melhora ou cura clínica em 50% das pacientes com incontinência de esforço, em 18% dos com bexiga hiperativa (antigamente denominada de instabilidade do detrusor) e em 50,7% das mulheres com incontinência urinária mista.

Por outro lado, Wilson et al (1987) e Cardozo (1990) não registraram respostas clínicas satisfatórias ao tratarem suas pacientes com estradiol ou placebo. Cardozo (1990), no entanto, notou diminuição da descida do colo vesical à videouretrocistografia, embora sem melhora clínica, com o tratamento hormonal.

Diversos autores obtiveram melhora clínica significante, além de aumento na pressão uretral e na taxa de transmissão da pressão abdominal à uretra, após a estrogenioterapia por via vaginal em mulheres com incontinência urinária (Hilton e Stanton, 1983; Beisland et al, 1984; Sacco et al, 1990).

Fantl et al (1994), em revisão sistematizada da literatura, concluíram que, em 64% das pacientes com incontinência urinária de esforço, o tratamento com estrogênio melhora o quadro clínico, qualquer que seja o tipo, a dose, o tempo e as vias de administração.

Sartori et al (1995) observaram que a terapêutica estroprogestativa de mulheres na pós-menopausa com incontinência urinária de esforço promoveu melhora clínica significativa, bem como aumento da capacidade vesical, do fluxo urinário médio e da pressão máxima de fechamento uretral.

Quanto aos vasos peri-uretrais, Girão et al (2003) demonstraram nítido aumento do seu número, do pico sistólico, da diástole mínima, assim como forte tendência na diminuição do índice de resistência nesse território, com a reposição estrogênica em mulheres na pós-menopausa.

Por fim, cumpre analisarmos as evidências mais recentes a respeito da efetividade da terapia hormonal para a incontinência urinária. Temos dois grande estudos randomizados, prospectivos e multicêntricos, o HERS e o WHI, que relataram maior risco de aparecimento de incontinência em mulheres usando terapia hormonal. Por outro lado, em recente revisão sistemática com meta-análise, o centro Cochanne concluir existir evidência de melhora da incontinência (tanto de esforço quanto urge-incontinência) com terapia estrogênica (Grady et al, 2001; Hendrix et al, 2005; Moehrer et al, 2005).

Sobre os estudos HER e WHI deve-se considerar que os mesmos não foram desenhados com a finalidade de avaliar os efeitos da terapia hormonal na continência urinária e, portanto, os critérios de inclusão não foram voltados para homogenizar os grupos quanto aos fatores de risco para a incontinência, tais como paridade, número de partos vaginais, peso dos recém-nascidos e existência de distopias e de lesões do assoalho pélvico entre outros. Por sua vez, a meta-análise do centro Cochrane, avaliou pequeno número de pacientes, o que confere maior possibilidade de falha. Possivelmente, os dados controversos por vezes observados, decorram de respostas diferentes das várias pacientes. No futuro talvez se possa determinar quais mulheres se beneficiarão desta terapêutica e qual o melhor momento para iniciá-la, levando-se em conta a progressiva diminuição do número de receptores causada pela deficiência estrínica.

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Autores:

Manoel J B C Girão
Dione Dutra Sampaio
Zsuzsanna I Jarmy DiBella
Marair Gracio Ferreira Sartori
Geraldo Rodrigues de Lima
Edmund Chada Baracat
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